ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y MEDICINA DE PRECISION:
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa mundial de mortalidad y también imponen cargas importantes sobre la morbilidad, la calidad de vida y los costos sociales a pesar del notable progreso del tratamiento cardiovascular (CV) durante los últimos 50 años. La terapia actual para las enfermedades cardiovasculares mejora los resultados en menos de la mitad de los pacientes. La medicina de precisión (con sus 2 ramas más importantes: la genómica y la epigenética) es una estrategia atractiva y avanzada para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento personalizado de enfermedades, y asignar recursos limitados de manera más inteligente y eficaz. Complementada con la fuerte confluencia de biotecnología, ciencia física y tecnologías de la información. Es por esta razón que desde la década los ’90 las pruebas genéticas en cardiología se han recomendado para pacientes que presentan síntomas de una enfermedad cardiovascular hereditaria o tienen un alto riesgo porque existe una variante patogénica conocida en su familia. En 2020, la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA) emitió una declaración recomendando pruebas genéticas para pacientes diagnosticados con todas las formas de miocardiopatía, trastornos arrítmicos, trastornos vasculares y trastornos lipídicos, como la hipercolesterolemia familiar.
Todavía hay una brecha para utilizar la medicina de precisión, sin embargo, ya se han establecido algunos estudios con buena respuesta- La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Nos describe 4 categorías de estrategias de enriquecimiento predictivo, todas las cuales ya han sido aplicadas al desarrollo de terapias CV.
- (1) Estrategia empírica: los respondedores probables se seleccionan sobre la base de las observaciones durante un período de selección o de las respuestas anteriores al fármaco de prueba o a fármacos de la misma clase, por ejemplo, en el estudio Paradigm- [HF] en el que se demostró la mayor eficacia de sacubitril-valsartan frente a enalapril en el manejo de la falla cardiaca con fracción de eyección disminuida, logrando disminución en hospitalizaciones y mortalidad.
- (2) Estrategia fisiopatológica: selecciona a los respondedores probables sobre la base de su fisiología individual, por ejemplo, el estudio Rutherford-2, en el que se demostró la efectividad del evolucumab (un anticuerpo monoclonal) en el manejo de hipercolestero-lemia familiar heterocigota. Los respondedores probables también pueden seleccionarse sobre la base de las características de la enfermedad en estudio, por ejemplo, ensayo de hipertensión de renina baja, teniendo en cuenta que el 30% de los pacientes hipertensos tienen HTA hiporeninemica y 2 variantes con aldosterona baja o alta, lo que cambia el manejo, pues los primeros se deben manejar con triamterene o amilorida y no aldactone
- (3) Estrategia genómica empírica: selecciona a los respondedores probables sobre la base de su perfil genético, por ejemplo, el ensayo Elevate-TIMI 56, en el cual se estudiaron los pacientes con enfermedad cardiovascular estable, en quienes la reactividad plaquetaria continuaba igual a pesar del uso de clopidogrel a 75 mgs/d, por ser portadores del gen CYP2C19*2. En los pacientes heterocigotos, un aumento de clopidogrel a 225 mg diarios dio lugar a un grado similar de reactividad plaquetaria en los no portadores del gen con clopidogrel 75 mg al día. Sin embargo, los homocigóticos retuvieron un alto grado de reactividad plaquetaria, incluso con clopidogrel 300 mg al día.
- (4) Estudios en pacientes que no responden o que no toleran otra terapia, p. Ej., Ensayo Odyssey Alternative, en pacientes que tenían cardiopatía isquémica con intolerancia a las estatinas y que se manejaban con ezetimiba. Al administrar un anticuerpo monoclonal como el alirocumab, se pudo demostrar una reducción del colesterol LDL a los niveles recomendados en esta patología sin tantos efectos secundarios.
La cardiogenómica ha demostrado ser de particular interés en el manejo de la falla cardiaca. Por ejemplo, en el tipo de Beta Bloqueador a usar. Las variantes en los genes que codifican el receptor adrenérgico beta-1 (ADRB1) se asocian con la respuesta a los betabloqueantes en estos pacientes. Debido a que el alelo 389Arg se asocia con una mayor producción de monofosfato de adenosina cíclico en comparación con el alelo 389Gly, los “hiperrespondedores” que portan el alelo 389Arg podrían beneficiarse en mayor medida de los betabloqueantes. Un importante subestudio BEST que investigó el efecto del betabloqueante bucindolol en pacientes con falla cardiaca, mostró que el bucindolol redujo la mortalidad y la hospitalización en homocigotos para el alelo Arg389 en comparación con los portadores del alelo Gly. Sin embargo, el subestudio MERIT-HF ha informado resultados más ambiguos. Un estudio coreano de falla cardiaca mostró que el genotipo ADRB1 Gly389X mostró una mayor respuesta al bisoprolol que el genotipo Arg389Arg, lo que sugiere el potencial de adaptar individualmente la terapia con bloqueadores beta según el genotipo. A pesar de esta aparente disponibilidad. Sin embargo, la cardiogenómica está todavía en fase de desarrollo. Muchas variantes de genes asociadas con enfermedades cardiovasculares son de importancia desconocida (VSI, variantes de significado incierto) y, por tanto, de utilidad clínica limitada. En estos casos, se necesitan nuevos estudios que permitan una mejor comprensión de cómo estas variantes interactúan con otros genes y factores ambientales para poder determinar su patogenicidad. Del mismo modo, la integración con otros datos «ómicos» con mayor desarrollo en enfermedades cardiovasculares, como la proteómica y la metabolómica, también ayudará a alcanzar un entendimiento más profundo de su fisiopatología.
EPIGENÉTICA EN MEDICINA DE PRECISIÓN CV
Recordemos que, tan solo un 1-3% del contenido de los cromosomas corresponde a secuencias de nucleótidos que codifican proteínas y el 97-99% restante que se consideraba originalmente como ADN basura (junk) ya que se hipotetizó que estas secuencias no codificaban información biológicamente relevante. Sin embargo, el número de genes que codifican proteínas es similar entre especies con alto y bajo grado de complejidad biológica. Por tanto, el grado de complejidad biológica no puede explicarse únicamente por el genoma. Se aprendió que ese papel le corresponde a ese 97% restante que es quien realmente regula la expresión génica y es ese conjunto al que llamamos EPIGENOMA.
Las modificaciones epigenéticas definidas como “cambios hereditarios en el genoma que no implican cambios en la secuencia del ADN” y han surgido como un nuevo aspecto de la regulación biológica en las enfermedades cardiovasculares que no tienen un componente hereditario y podrían avanzar en la evaluación individualizada de riesgos, así como en el diseño y despliegue de terapias a la medida del paciente. Mientras que las mutaciones genéticas adquiridas durante el curso de la vida representan un proceso irreversible, los cambios epigenéticos son reversibles a la reprogramación farmacológica.
Una serie de factores ambientales contribuye significativamente a construir nuestro fondo epigenético individual a lo largo del tiempo, que comprende 3 categorías principales: 1) cambios de metilación del ADN, 2) modificaciones de histonas postraduccionales y 3) regulación de la expresión génica mediante ARN no codificantes (es decir, microARN, ARN interferentes cortos endógenos, ARN largos no codificantes) es con estos últimos, con quienes más se está investigando. Por ejemplo, se está confirmando que los microARN son mejores marcadores biológicos predictores de infarto agudo de miocardio. Los ARN no codificantes (ARNnc), ARN no traducidos a proteína claves en la regulación de la expresión génica, son una de las principales fuentes de esta complejidad.
La medicina de precisión está cambiando la práctica clínica estándar actual y se basa en pruebas clínicas, registros médicos electrónicos, grandes conjuntos de datos y métodos analíticos novedosos, como la biología de sistemas y la ciencia de redes, para crear un fenotipo específico de la persona que se puede utilizar para Identificar un tratamiento óptimo. Los beneficios obvios de esta estrategia para los pacientes, los médicos y los investigadores son numerosos e incluyen la especificidad del fenotipo individual, la identificación de individuos con un fenotipo molecular similar, la selección de terapias óptimas con máxima eficacia y reacciones adversas limitadas, la selección eficiente y el enriquecimiento de la clínica. La medicina de precisión está lista para convertirse en la próxima revolución en la medicina, así como en la prevención, diagnóstico y tratamiento de las ECV. Representa una nueva estrategia de atención médica en un enfoque integrador para la prevención y el tratamiento de enfermedades. Aún quedan muchos desafíos por resolver en la medicina CV de precisión, pero eso es la ciencia; donde nunca se tiene un conocimiento completo y entre más se avanza, surgen nuevas perspectivas.
JOSE MIGUEL PARRA MD