DIABETES Y EPIGENOMA
Hace solo una década, los primeros estudios de epigenética se realizaron en islotes pancreáticos y músculo esquelético de pacientes con diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 se caracteriza por niveles crónicamente elevados de glucosa en sangre, que se desarrollan debido a la resistencia a la insulina en combinación con una secreción alterada de insulina. Está bien establecido que el envejecimiento, un estilo de vida sedentario y la obesidad contribuyen a la resistencia a la insulina en los tejidos objetivo, incluidos el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. La función del islote pancreático disminuye después de la exposición a largo plazo a niveles elevados de lípidos y glucosa. Debido al envejecimiento de la población y al aumento de la prevalencia de obesidad, el número de pacientes aumenta a un ritmo alarmante en todo el mundo, y se espera que la prevalencia actual de 422 millones de personas aumente a 592 millones en 2035. Cabe destacar que 5 millones de personas mueren por diabetes cada año, con mayor frecuencia debido a eventos cardiovasculares.
Los cambios epigenéticos en pacientes con diabetes pueden contribuir eventualmente a complicaciones vasculares. De hecho, existe un creciente cuerpo de literatura que vincula las modificaciones epigenéticas a las complicaciones diabéticas como la retinopatía, la enfermedad renal diabética, el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio. Juntos, estos estudios pioneros han identificado alteraciones epigenéticas en tejidos de pacientes con diabetes tipo 2, y de hecho muestran un vínculo entre la epigenética y la diabetes en humanos. Numerosos cambios epigenéticos también se asociaron con la expresión diferencial de genes. Los estudios de seguimiento funcional sugieren que la epigenética puede contribuir a los fenotipos que caracterizan la diabetes. Sin embargo, los estudios futuros deben probar si las alteraciones epigenéticas identificadas son causantes de diabetes y fenotipos relacionados con la enfermedad.
Varias líneas de evidencia indican que la epigenética tiene efectos importantes sobre la obesidad y la diabetes tipo 2 en humanos. La siguiente pregunta es ¿cómo surgen las alteraciones epigenéticas en personas obesas y diabéticas? Para empezar, nuestra dieta contiene metionina y ácido fólico, que nos proporcionan donantes de metilo, por ejemplo, se ha demostrado que los sujetos con diabetes tipo 2, tienen niveles reducidos de folato en la circulación. Además, estos niveles de folato se correlacionaron positivamente con el grado promedio de metilación del ADN. Además, una mayor ingesta dietética de folato se asoció prospectivamente con un menor riesgo de diabetes en las mujeres.
Cuando se creó una deficiencia subclínica de folato en mujeres posmenopáusicas, la homocisteína plasmática aumentó y la metilación del ADN de linfocitos disminuyó. La evidencia de un estudio en animales respalda la importancia del ácido fólico, ya que el ácido fólico redujo la masa grasa y los niveles de glucosa en suero, así como también mejoró la resistencia a la insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Además, alteró el patrón de metilación del ADN de los genes asociados con la obesidad y la diabetes tipo 2 en el tejido adiposo de estos ratones. La ingesta de ácidos grasos saturados también puede afectar el epigenoma, ya que se demostró que la exposición a altos niveles de palmitato aumentó la actividad de la histona acetil transferasa (HAT) y la alteración de la acetilación de histonas en las células β clonales. De hecho, el metabolismo intracelular nos proporciona grupos acetilo, que pueden unirse o eliminarse de las colas de histonas mediante HAT, y por lo tanto regulan la actividad génica. Este conocimiento fundamental sugiere que la dieta poco saludable de muchas personas obesas y diabéticas puede afectar su epigenoma y, por lo tanto, la patogénesis de la enfermedad.
Las personas nacidas con bajo peso al nacer tienen un mayor riesgo de enfermedades metabólicas, y responden de manera diferente al ayuno prolongado que las personas con un peso normal al nacer. La leptina y la adiponectina se expresan y secretan de los adipocitos. Estas dos adipocinas controlan la ingesta de alimentos y la sensibilidad a la insulina. Los sujetos obesos y con diabetes tipo 2 tienen niveles más altos de leptina y adiponectina en comparación con los controles sanos, lo que contribuye a la desregulación de su saciedad y resistencia a la insulina. Además, los niveles séricos de leptina disminuyeron con el ayuno de 36 h en ambos grupos de peso al nacer, mientras que los niveles séricos de adiponectina no cambiaron. Por otra parte, la mayor sensibilidad de los islotes en diabetes está comprobada, de tal forma que comer, así sea en pequeñas cantidades y cada rato predispone a la extinción de células B, por lo que se recomienda a las personas con predisposición a diabetes, como los hijos de diabéticos, (ya existen test de ADN para conocer la predisposición a la diabetes y la obesidad) que aprendan a tener horarios fijos para sus comidas y que en ellas incluyan más alimentos naturales que los industrializados, (lo que llamamos comúnmente comida chatarra). Se puede comer por ejemplo una fruta en las medias nueves u onces. La obesidad visceral y la acumulación de grasa ectópica, ambos factores de riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular, están influenciados por la composición de grasa en la dieta. Un ensayo controlado aleatorio, que incluyó una dieta de ácidos grasos saturados (grasas trans) (SFA)y otro grupo con grasas polinsaturados (PUFA) excesivos, resultó en un aumento de peso similar entre los dos grupos; sin embargo, la dieta alta en ácidos grasos saturados se asoció con una acumulación elevada de grasa hepática y visceral en comparación con los poliinsaturados. En particular, en el tejido adiposo, la metilación del ADN de 4.875 sitios CpG se vio afectada de manera diferente entre las dos dietas. Además, el nivel de metilación en muestras de sangre de preadolescentes se ha asociado con la ingesta de PUFA o SFA.
El ejercicio tiene un efecto beneficioso en la homeostasis de la glucosa y el equilibrio energético de todo el cuerpo. En humanos, varios estudios han investigado cómo el ejercicio, agudo a largo plazo, influye en la metilación del ADN en el músculo esquelético y el tejido adiposo. Además, la metilación in vitro de estas regiones promotoras confirmó su capacidad para silenciar la expresión génica. Una hipótesis es que la metilación de ADN basal alterada afectaría la capacidad de responder a las contracciones musculares alterando aún más el metiloma y, en consecuencia, la regulación epigenética de la expresión génica debido al ejercicio se vería disminuida. De hecho, un estudio en músculo esquelético humano mostró recientemente asociaciones entre la respuesta al ejercicio, basada en la tasa de recuperación de fosfocreatina, y niveles alterados de metilación y expresión de ADN.
El envejecimiento se asocia con una mayor obesidad abdominal, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares relacionados con la edad que predisponen a la obesidad y la diabetes tipo 2 puede ayudar a desarrollar nuevas terapias y estrategias de prevención.
Una hipótesis interesante y desafiante que la herencia epigenética contribuye a la evolución. Con el rápido cambio de nuestro entorno durante las últimas décadas, los cambios en nuestro epigenoma proporcionan una adaptación más rápida que a través de mutaciones genéticas, mientras que es reversible y se puede perder gradualmente. La herencia intergeneracional se refiere a los efectos de los padres donde las exposiciones antes o durante el embarazo pueden afectar las células germinales o la descendencia y sus células reproductivas. De esa manera, los factores ambientales pueden afectar a tres generaciones a la vez
Ilustración de cómo el medio ambiente afecta a tres generaciones a la vez
En el momento de la concepción, el entorno influye en los padres, incluido el metiloma de los espermatozoides y el entorno intrauterino, y finalmente tiene la posibilidad de afectar tanto al feto como a sus células reproductivas. La evidencia de la herencia epigenética transgeneracional en humanos, que requiere cuatro generaciones o más, aún es escasa.
En la actualidad, también hay una serie de estudios que respaldan la herencia epigenética intergeneracional en humanos. Uno de ellos fue el estudio de Pettitt en los nativos americanos de Pima, demostró que la descendencia de madres con diabetes tipo 2 durante el embarazo, en comparación con las madres no diabéticas, desarrollaron diabetes tipo 2 y obesidad con mayor riesgo (45 frente a 1,4% y 58 frente a 17%, respectivamente) Este efecto parece, en parte, ser independiente de la genética. Es importante destacar que estos hallazgos fueron seguidos por un estudio de hermanos nacidos antes y después de que sus madres fueron diagnosticadas con diabetes, lo que limita el impacto de factores genéticos y ambientales externos. Aquí, el riesgo de diabetes y obesidad fue significativamente mayor en los hermanos nacidos después de que la madre desarrolló diabetes tipo 2, lo que sugiere fuertemente la exposición intrauterina para mediar el riesgo independientemente del fondo genético. También hay fuertes datos epidemiológicos que vinculan la exposición prenatal a la hambruna con diferencias epigenéticas persistentes, así como un mayor riesgo de enfermedad, más adelante en la vida. La gestación temprana parece ser el período más vulnerable y se asocia con la obesidad entre otras enfermedades comunes, mientras que se observó intolerancia a la glucosa en personas expuestas al hambre durante cualquier momento de la gestación.
Para comprender el vínculo entre la hiperglucemia materna y la obesidad de la descendencia, se emprendió un enfoque de genes candidatos epigenéticos para investigar los niveles de metilación del ADN de LEP, un gen que regula el equilibrio energético. Utilizando la aleatorización mendeliana, este estudio mostró que la hiperglucemia materna disminuye los niveles de metilación del ADN LEP en la descendencia y se asocia con niveles más altos de leptina en la sangre del cordón umbilical. Esto sugiere que la regulación epigenética inducida por el ambiente en el útero puede contribuir a una mayor adiposidad más adelante en la vida.
Hemos visto como modificaciones epigenéticas en los tejidos clave parecen contribuir al desarrollo de la obesidad y la diabetes. Por lo tanto, es posible que el conocimiento actual en epigenética se pueda traducir a la clínica para evitar un mayor aumento de la prevalencia de la enfermedad y desarrollar nuevas terapias. Se sabe que el ejercicio regular y las dietas saludables previenen o al menos retardan el desarrollo de diabetes en individuos con riesgo de enfermedad. Así que, animando con los consejos de una dieta saludable, hacer ejercicio regularmente evitan la obesidad, seguramente podrá lograr que la diabetes se manifieste más tardíamente. Es indudablemente mejor comenzar a sufrir de diabetes a los 70 años que a los 40.
Sin embargo, la identificación de sujetos con un alto riesgo de desarrollar T2D y obesidad es un criterio para la prevención de enfermedades.