DISLIPIDEMIA. NUEVAS ALTERNATIVAS. 2ª PARTE: EL EPIGENOMA
José Miguel Parra
La dislipidemia manifestada en obesidad, diabetes y síndrome metabólico presenta características de epidemia con una prevalencia creciente y por ende como un problema de salud pública a nivel mundial incluyendo tanto países pobres como ricos. En la actualidad la obesidad es el factor de riesgo y la causa más importante de diabetes tipo 2, hipertensión arterial, cardiopatía coronaria y otras enfermedades cardiovasculares. Los datos también indican que la obesidad es, después del tabaco, la principal causa de cáncer de ámbito global. Por lo tanto, la epidemia de obesidad amenaza no solo con reducir la duración y la calidad de vida de las generaciones actuales y futuras, sino que también representa un reto importante para las economías de los países que emergen del subdesarrollo y deben asumir un creciente gasto en salud para hacer frente a los gastos de atención médica y la menor productividad laboral de la población afectada. La evidencia a la fecha apoya la necesidad de implementar estrategias de prevención eficaz para la obesidad, sin embargo, los organismos de salud han destacado el limitado éxito en la reducción de las tasas de obesidad a mediano y largo plazo.
Este fracaso, en parte, se relaciona con el hecho de que las estrategias se implementan después de que la obesidad está ya firmemente establecida. Es por esto que se están tratando de implementar medidas para prevenirla desde el momento de la concepción. Yo diría que esto debería de tratarse incluso desde antes. Esta condición es una clara demostración de que el amor (o el deseo) es ciego no hay nadie que se preocupe por conocer la historia clínica de quien va a ser su pareja, aquella persona con quien vamos a tener hijos y por supuesto prever por su salud.
Aunque el aumento de esta prevalencia no puede explicarse solamente por factores genéticos; Los factores más bien ambientales son el conductor probable. Teniendo en cuenta la tasa de epidemia de obesidad, es un pensamiento atractivo que nuestros genes están programados para almacenar grasa o almacenar la mayor cantidad posible de todo el exceso de energía a la que está expuesto el cuerpo.
Como ya se mencionó, el medio ambiente tiene un impacto indiscutible en la salud durante toda la vida. Se ha sugerido que influye en casi el 85 % de todas las enfermedades. Nuestro entorno de vida moderno puede incluso desempeñar un papel dominante en la actual epidemia de obesidad y diabetes. El mayor acceso a alimentos de bajo costo con alto contenido energético, la poca actividad física diaria y una creciente dependencia de la tecnología son algunos aspectos que caracterizan la vida moderna, sobre todo en el medio urbano. Además del papel de la dieta y la actividad física, hay una creciente exposición inevitable a un amplio espectro de sustancias químicas en todos los países, sobre todo en los industrializados. Las exposiciones del agua y la comida a partículas ambientales, y el uso de los productos de cuidado personal pueden estar jugando un papel en el desarrollo de enfermedades. Algunos productos químicos que generan alteraciones endocrinas y que se utilizan frecuentemente en la producción de plásticos y resinas pueden interferir con la acción de la insulina, y la tasa de crecimiento, entre otras funciones fisiológicas.
¿Que puede tener que ver la genética y el epigenoma en todo esto? Recordemos lo que hemos visto en artículos anteriores. El genoma humano contiene aproximadamente 30 000 genes y está contenido en cada célula del cuerpo humano; sin embargo, cada tipo de célula sólo expresa una pequeña cantidad de genes necesarios para su funcionamiento adecuado, aproximadamente un 10% de todo el genoma. Cada tipo celular, dentro de cada tejido, tiene un programa genético diferente, de modo que únicamente se expresan los genes que necesitan, y esta expresión está determinada por el epigenoma, quien a su vez actúa en respuesta a estímulos ambientales y mecanismos regulatorios a nivel molecular. Para comprender mejor este concepto, podemos decir que la regulación de la expresión génica tiene dos componentes principales: el primero está determinado por el control inmediato que ejercen activadores y represores de la trascripción sobre los genes. El segundo componente encargado de regular la expresión génica, está determinado por los controles epigenéticos que se ejercen sobre la expresión de la misma. El genoma humano funciona de forma similar a una partitura, en la que la secuencia de ADN contiene las instrucciones para producir las proteínas y otros elementos funcionales, y los mecanismos epigenéticos regulan cómo y en qué grado tienen que expresarse.
Los mecanismos epigenéticos que actúan regulando la transcripción incluyen principalmente:
a) La metilación del ADN, que se produce en las citosinas adyacentes las guaninas (sitios «CpG») que es el mecanismo más estudiado hasta el momento, pero también hay otros mecanismos: la acetilación y/o metilación postraduccional (adición de grupos metilo o acetilos al ADN) de las histonas, acetilación de histonas, ubiquitinación, fosforilación, ribosilación, Glucosilación
b) Cambios en la configuración de la cromatina;
c) La impronta génica;
d) El silenciamiento de los genes por unión de ARN. En conjunto, estos cuatro mecanismos epigenéticos junto con el control ejercido por activadores y represores, tienen la capacidad de regular qué genes se expresarán y en qué momento de la vida de la célula.
Las enfermedades genéticas tradicionales ligadas a mutaciones en el ADN modifican la secuencia de las bases de manera permanente. Los cambios epigenéticos, por el contrario, son potencialmente reversibles y se refieren a modificaciones de las histonas (proteínas del nucleosoma asociadas al ADN) y en el ADN mismo, sin cambiar la secuencia de este. Las marcas epigenéticas son potencialmente hereditarias mediante la división celular mitótica. Sin embargo, se discute si estas pueden traspasarse de una generación a otra. De esta manera los procesos epigenéticos definen el acceso de la maquinaria transcripcional, determinando si el gen está «activo o no» en un momento dado. La secuencia de ADN de los genes en un individuo (genoma) es en general estable; en contraste, el epigenoma tiene el potencial de ser modificado por la exposición a una serie de factores nutricionales y/o ambientales permitiendo la adaptación en un menor tiempo y responder a cambios ambientales de forma más dinámica y va cambiando de acuerdo al desarrollo del individuo, desde antes del nacimiento hasta la vejez.
La diabetes tipo 2 está asociada con la metilación diferencial del ADN en tejidos humanos La figura ilustra tejidos y genes con alteraciones observadas en la metilación del ADN en sujetos con diabetes tipo 2 en comparación con los controles no diabéticos. Algunos de estos genes también muestran expresión génica diferencial y se ha demostrado que afectan funcionalmente los fenotipos relacionados con la diabetes, como la secreción de insulina. La metilación del ADN de los genes indicados en la sangre se ha asociado con un riesgo futuro de diabetes tipo 2 en cohortes prospectivas.
También hay estudios sobre cómo cambia el epigenoma y cómo puede influir en relación a la edad, la dieta y el ejercicio. Con respecto a las 2 últimas se sabe que el ejercicio regular y las dietas saludables previenen el desarrollo de estas enfermedades. Los biomarcadores epigenéticos pueden usarse para la predicción de la obesidad y la diabetes tipo 2 en la medicina futura. Estos biomarcadores deben desarrollarse en células humanas de fácil acceso como la sangre.
Casi todo el conocimiento sobre la influencia epigenética en relación con la obesidad humana y la diabetes tipo 2 ha surgido durante los últimos 10 años. Tenemos pues un nuevo panorama, muy interesante pues nos ofrece otras perspectivas tanto para la compresión de estas enfermedades como para encontrar la mejor forma de prevenirlas y una vez aparecidas tener tratamientos más efectivos. De hecho, ya se han hecho avances en el tratamiento de neoplasias como la leucemia y el meningioma.